Antidépresseurs 🆙

Voir aussi : Symptômes de la dépression - Antidépresseurs, Médicaments contre la dépression

Introduction

Les antidépresseurs sont une classe de médicaments très étudiée et largement utilisée pour traiter les troubles de l'humeur, tels que la dépression et le trouble bipolaire.
En effet, de nos jours, ces médicaments sont également utilisés dans le traitement des douleurs neuropathiques, des troubles obsessionnels compulsifs et en thérapie de sevrage tabagique.
Pour comprendre comment les antidépresseurs ont été développés, et pour mieux comprendre le sens de leur mécanisme d'action, il est utile de savoir ce qu'est la dépression et quelles sont ses causes possibles.

Qu'est-ce que la dépression

La dépression est une maladie psychiatrique très courante et bien connue. Pendant l'état dépressif, les patients se sentent désespérés et éprouvent un sentiment d'inutilité, d'impuissance et de désespoir.
L'état dépressif n'implique pas seulement l'humeur et l'esprit du patient, mais affecte également le corps, modifie les habitudes alimentaires, le sommeil, la perception de soi, les manifestations affectives et le comportement d'un individu.
La dépression fait partie des cinq maladies les plus courantes dans le monde occidental et touche 12% de la population. L'incidence de cette pathologie chez les hommes et les femmes est de 1: 2.
La dépression peut également se développer chez les enfants et les adolescents, avec une incidence d'un enfant sur 50 de moins de 12 ans et d'un adolescent sur 20.
En particulier, la dépression chez les adolescentes touche principalement les filles, probablement en raison des changements hormonaux et corporels qui surviennent à la puberté.
Le syndrome dépressif prémenstruel (SPM) et la dépression post-partum représentent d'autres états dépressifs de la sphère féminine dans lesquels la cause de la maladie peut être attribuée à la variation des hormones.
Cependant, la dépression touche également les personnes âgées. Dans cette catégorie de patients, les symptômes associés à la pathologie dépressive sont souvent attribués à un état de vieillissement normal ; cela peut conduire à un diagnostic erroné, entraînant une aggravation de la maladie. De plus, très souvent, les personnes âgées hésitent à exprimer des sentiments de tristesse ou de désespoir, ce qui rend le diagnostic de dépression encore plus difficile.
Dans tous les cas, quelle que soit la cause de la dépression et la catégorie de patients qu'elle affecte, il est nécessaire d'intervenir au plus tôt avec un diagnostic précis et un traitement pharmacologique adapté pour éviter la chronicisation de la maladie.
Il existe de nombreux types de dépression, qui peuvent être différenciés selon le type et la gravité des symptômes et selon l'âge d'apparition.
Certaines des pathologies dépressives les plus connues sont brièvement discutées ci-dessous.

Dépression unipolaire ou dépression majeure (DDM)

Cette forme de dépression est la plus grave des divers types de pathologies dépressives. Il survient avec des symptômes qui vous empêchent d'effectuer des activités normales - telles que travailler, étudier, manger, dormir - et vous empêchent d'effectuer des activités de loisirs.
La dépression majeure semble avoir des prédispositions familiales et semble être héréditaire.
Le traitement est généralement pharmacologique et accompagné d'une psychothérapie. Dans les cas très graves, une thérapie par électrochocs (autrement appelée électrochoc) pourrait également être utilisée.

dysthymie

La dysthymie est un trouble de l'humeur dont les symptômes ressemblent beaucoup à ceux de la dépression. Ces symptômes sont plus légers mais ont tendance à durer longtemps (généralement deux ans ou plus pour les adultes et un an chez les enfants et les adolescents).
Le traitement de ce trouble est pharmacologique et psychothérapeutique.

Troubles bipolaires (troubles maniaco-dépressifs)

Les troubles bipolaires se caractérisent par une alternance d'états dépressifs et d'états maniaques ou hypomaniaques.
Ces troubles psychiatriques sont divisés en :

Trouble bipolaire I (caractérisé par des épisodes maniaco-dépressifs);
Trouble bipolaire II (caractérisé par des épisodes hypomaniaco-dépressifs);
Trouble cyclothymique o cyclothymie (un trouble dont la durée minimale est de deux ans et se caractérise par des épisodes hypomaniaco-dépressifs).

Le traitement médicamenteux de ce type de trouble implique l'utilisation de stabilisateurs de l'humeur (tels que, par exemple, le lithium) ou une combinaison d'antidépresseurs et d'antipsychotiques.

Causes de la dépression

À ce jour, on pense que la cause de la dépression est attribuable au rôle joué par certains types de neurotransmetteurs. Ces neurotransmetteurs sont des monoamines Sérotonine (o 5-HT), noradrénaline (o NA) Et dopamine (o DA).
Pour mieux comprendre le mécanisme d'action de ces neurotransmetteurs, une brève introduction à leur physiologie est indispensable.
La sérotonine, la noradrénaline et la dopamine sont synthétisées au sein des neurones monoaminergiques. En particulier, la 5-HT est synthétisée dans les neurones sérotoninergiques, la NA dans les neurones noradrénergiques et la DA dans les neurones dopaminergiques.
Une fois synthétisées, les monoamines sont stockées dans des vésicules et libérées dans la paroi synaptique (l'espace entre les terminaisons nerveuses présynaptique et postsynaptique) en réponse à certains stimuli.
Une fois libérées dans l'espace synaptique, les monoamines interagissent avec leurs propres récepteurs situés à la fois sur la membrane de la terminaison nerveuse postsynaptique et sur la membrane de la terminaison nerveuse présynaptique. Cette interaction donne lieu à une cascade de signaux qui conduit à une certaine réponse biologique.
Après avoir rempli leur fonction, les monoamines se lient aux récepteurs responsables de leur recapture (SERT pour la recapture de la sérotonine e NET pour la recapture de la noradrénaline) et sont renvoyés à l'extrémité du nerf présynaptique.
Une fois recapturées, les monoamines sont métabolisées par des enzymes spécifiques, la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).

En fait, la cause exacte de la dépression n'est pas bien connue. À cet égard, diverses hypothèses ont été formulées :

Hypothèse monoaminergique

Selon cette hypothèse, la dépression est causée par un déficit en sérotonine, noradrénaline et dopamine.
Cette théorie est appuyée par le fait que les antidépresseurs augmentent la transmission de ces monoamines.
Cependant, les antidépresseurs modifient très rapidement les concentrations de monoamine, mais l'effet thérapeutique ne s'installe qu'après des semaines. De plus, il n'y a pas de relation entre la puissance de l'effet sur la concentration extracellulaire de monoamines et l'efficacité antidépressive ; en d'autres termes, un médicament capable d'augmenter fortement la concentration de monoamines dans la paroi synaptique n'a pas nécessairement de meilleures propriétés antidépressives.
Par conséquent, il est clair que la carence en sérotonine, noradrénaline et dopamine ne peut pas être le seul déclencheur de la dépression.

Hypothèse de sensibilité des récepteurs

Cette hypothèse affirme que la dépression est causée non seulement par une carence en monoamines, mais aussi par une sensibilité altérée des récepteurs postsynaptiques vis-à-vis de ces mêmes neurotransmetteurs.
Le concept derrière cette théorie est que chez les patients souffrant de dépression, les récepteurs postsynaptiques sérotoninergiques et noradrénergiques sont devenus hypersensibles à leurs neurotransmetteurs respectifs en raison de leur épuisement de la paroi synaptique.
Les médicaments antidépresseurs induiraient donc une hyposensibilité de ces mêmes récepteurs et cela expliquerait pourquoi l'effet thérapeutique ne s'établit qu'après quelques semaines à compter du début du traitement.

Hypothèse permissive

Cette hypothèse met en évidence l'importance de l'équilibre réciproque de la sérotonine et de la noradrénaline dans les processus de régulation de l'humeur.
En effet, si le taux de sérotonine est trop bas, la régulation noradrénergique est perdue et cela peut générer des altérations des taux de noradrénaline. De telles altérations peuvent conduire à la manie.
Si, d'autre part, c'est le niveau de noradrénaline qui chute, la régulation sérotoninergique est perdue avec une altération conséquente des niveaux de sérotonine. Cela conduit à l'apparition de symptômes typiques de la dépression.

Hypothèse hormonale

Cette hypothèse stipule que l'altération de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) pourrait affecter les niveaux de sérotonine et de noradrénaline libérés par les neurones respectifs, compromettant ainsi leur fonctionnement.

Les différentes hypothèses formulées s'accordent donc toutes pour affirmer que la dépression est due - directement ou indirectement - à des altérations des taux de sérotonine et de noradrénaline. Quant à la dopamine, bien que son rôle dans l'étiologie de la dépression soit encore mal connu, on pense toujours qu'elle serait impliquée dans l'apparition de la maladie.
Bien que l'hypothèse monoaminergique soit insuffisante pour expliquer pourquoi la dépression se développe, elle reste toujours l'hypothèse la plus accréditée. L'approche thérapeutique monoaminergique est la plus réussie et, en fait, la plupart des médicaments antidépresseurs agissent en augmentant la transmission sérotoninergique et noradrénergique.

Développement de médicaments antidépresseurs

Avant 1950, il n'y avait pas de médicaments antidépresseurs tels que nous les comprenons aujourd'hui. Les seules thérapies utilisées dans le traitement de la dépression étaient centrées sur l'utilisation de stimulants d'amphétamine ou le la thérapie par électrochocs. Cependant, l'utilisation d'amphétamines était souvent inefficace, entraînant une augmentation de l'activité et de l'énergie du patient. La thérapie par électrochocs, par contre, bien qu'efficace, terrifiait les patients car elle causait de la douleur.
Les premiers antidépresseurs ont été découverts à la fin des années 50. Ces médicaments étaient le antidépresseurs tricycliques (TCA) il inhibiteurs de la monoamine oxydase (AVAIS).
Comme pour bon nombre des découvertes les plus importantes faites par l'homme, la synthèse des antidépresseurs n'est pas le fruit d'un dessein mais du hasard.
L'ancêtre des antidépresseurs tricycliques - leimipramine - a été découvert par le psychiatre suisse Ronald Kuhn alors qu'il recherchait de nouveaux composés similaires à la chlorpromazine pour le traitement de la schizophrénie.
La deuxième découverte majeure est celle des inhibiteurs de la monoamine oxydase. Cette fois encore, la découverte est venue par hasard grâce au développement d'analogues de l'isoniazide (hydrazide de l'acide nicotinique), un médicament utilisé dans le traitement de la tuberculose.
Le premier analogue de l'isoniazide à être synthétisé a été leiproniazide. Lors des phases d'essais cliniques de ce dérivé, une amélioration considérable de l'humeur a été constatée chez les patients atteints de tuberculose. Cependant, l'Iproniazide s'est révélé hépatotoxique aux doses thérapeutiques nécessaires pour obtenir à la fois une action antituberculeuse et antidépressive.
La découverte de l'action antidépressive de l'iproniazide a cependant donné une impulsion à la recherche de nouveaux inhibiteurs de la monoamine oxydase. Cette impulsion a conduit à la synthèse de dérivés d'hydrazine et de dérivés non hydrazine avec une toxicité plus faible que celle induite par l'hyproniazide.
Cependant, en raison des effets secondaires qu'induisaient les premiers ATC et IMAO - notamment au niveau cardiovasculaire - il était nécessaire de rechercher de nouveaux médicaments capables d'augmenter le signal monoaminergique sans induire d'effets indésirables aussi graves.
À la fin des années 60, il a été découvert que certains médicaments antihistaminiques étaient capables d'inhiber sélectivement la recapture de la sérotonine et étaient dépourvus de cardiotoxicité.
Puisque, avec l'utilisation des ATC et des IMAO, l'importance de la sérotonine dans les pathologies dépressives était immédiatement évidente, l'objectif des chimistes pharmaceutiques était d'identifier et de synthétiser des médicaments. inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (SSRI), dans le but d'obtenir des composés hautement sélectifs pour le transporteur de recapture de la sérotonine, mais avec moins d'effets secondaires - ou du moins avec des effets secondaires moins graves - que ceux induits par le TCA et l'IMAO.
Le premier succès dans ce domaine a été obtenu avec la synthèse des zimeldina, un dérivé de l'amitriptyline (un TCA). Cette molécule, en fait, était capable d'inhiber sélectivement la recapture de la 5-HT avec un effet minimal sur la recapture de la noradrénaline et n'avait pas les effets secondaires typiques des ATC. Zimeldine a ensuite été retirée au début des années 80 car elle favorisait le développement du syndrome de Guillain-Barré.
En tout cas, le succès obtenu avec la zimeldine a donné l'impulsion au développement de nouveaux médicaments antidépresseurs. Cette impulsion a conduit - à la fin des années 70 - à la découverte de nombreux nouveaux ISRS et autres médicaments antidépresseurs, tels que la noradrénaline et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (NSRI).

Classes d'antidépresseurs

Comme mentionné ci-dessus, le développement de médicaments antidépresseurs a connu un essor important à la fin des années 70 et tout au long des années 80. Cela a conduit à la synthèse de nouvelles et nombreuses molécules.
Vous trouverez ci-dessous les principales classes d'antidépresseurs encore utilisées aujourd'hui.

Antidépresseurs tricycliques (ATC)

Comme indiqué ci-dessus, ces médicaments ont été les premiers vrais antidépresseurs à être découverts.

Les ATC inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline en se liant aux récepteurs responsables de leur recapture au sein de la terminaison nerveuse présynaptique, la SERT et la NET.
Cependant, ces médicaments provoquent de nombreux effets secondaires, car ils inhibent également d'autres systèmes du corps. Pour cette raison, les ATC sont appelés « médicaments sales ».
En particulier, les ATE sont capables de :

Bloquer les récepteurs muscariniques (action anticholinergique);
Bloquer les récepteurs α1-adrénergiques ;
Bloquer les récepteurs H1 (action antihistaminique);
Bloquer les canaux sodiques dans le cœur et le système nerveux central.

Lesamitriptiline, L 'imipramine, la clomipramine, la nortriptiline, la désemparer et "amoxapine.

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

Les ISRS se lient sélectivement au SERT, inhibant ainsi la recapture de la sérotonine. Contrairement aux ATC, ils ne bloquent pas les récepteurs muscariniques, adrénergiques et sérotoninergiques et, surtout, ils ne sont pas cardiotoxiques.
Ils appartiennent à cette classe de médicaments fluoxétine, la fluvoxamine, le citalopram, L 'escitalopram, la sertraline et la paroxétine.

Inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine (IRSN)

Comme leur nom l'indique, ces médicaments inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline en se liant aux récepteurs SERT et NET.
Dans un sens, les ATC peuvent être considérés comme les précurseurs de cette classe d'antidépresseurs.
Cependant, les NSRI - contrairement à leurs précurseurs tricycliques - ne bloquent pas les autres neurorécepteurs et, par conséquent, ont moins d'effets secondaires.
Ils appartiennent à cette classe de médicaments duloxétine et la venlafaxine.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline (NaRI)

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline se lient sélectivement au récepteur NET, favorisant ainsi un séjour plus long du neurotransmetteur dans la paroi synaptique.
Les reboxetina.

Modulateurs de transmission sérotoninergique (SARI)

Les médicaments appartenant à cette classe exercent leur action antidépressive en augmentant la transmission sérotoninergique par l'antagonisme envers les récepteurs 5-HT2 et par une faible inhibition de la recapture du même neurotransmetteur.
Les trazodone et le néfazodone.

Modulateurs de la transmission noradrénergique et sérotoninergique (NaSSA)

Cette catégorie de médicaments exerce son action antidépressive en s'opposant aux récepteurs adrénergiques α2 et en s'opposant aux récepteurs de la sérotonine 5-HT2 ou 5-HT3.
Il appartient à cette classe de médicaments mirtazapina.

Inhibiteurs de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline (DNRI)

Ces médicaments inhibent sélectivement la recapture de la dopamine et - dans une moindre mesure - de la noradrénaline. Ils peuvent également exercer une légère inhibition de la recapture de la sérotonine.
Les bupropione, un médicament utilisé - ainsi que dans le traitement de la dépression majeure - également dans la thérapie de sevrage tabagique.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Comme leur nom l'indique, ces médicaments agissent en inhibant des types particuliers d'enzymes, appelées monoamine oxydase et responsables du métabolisme des monoamines.
Deux isoformes de MAO sont connues, MAO-A et MAO-B.
Les médicaments utilisés dans le traitement de la dépression sont des inhibiteurs non sélectifs de la MAO - tels que fenelzina e tranilcipromine - et des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A, tels que moclobémide.
Les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B sont en revanche surtout utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson.

Stabilisateurs d'humeur

Les stabilisateurs de l'humeur sont utilisés pour traiter le trouble bipolaire. Ils peuvent avoir des effets aigus et à long terme.
Le stabilisateur d'humeur le plus connu est certainement le carbonate de lithium.

Thérapie à base de plantes

La phytothérapie peut également être utilisée pour traiter la dépression légère à modérée. En particulier, il fait référence au traitement de la pathologie dépressive avec leHypericum, autrement connu sous le nom Millepertuis.
Cette plante, en effet, est capable d'inhiber la recapture de la sérotonine exactement comme les ISRS, mais, de plus, elle est capable d'augmenter les niveaux de noradrénaline, avec une augmentation conséquente de l'énergie et de la réactivité. Enfin, l'hypericum est également capable d'augmenter les niveaux de dopamine, favorisant ainsi un sentiment accru de bien-être.