Antidepressivos 🆙

Veja também: Sintomas de Depressão - Antidepressivos, Drogas Depressão

Introdução

Os antidepressivos são uma classe de medicamentos amplamente estudada e amplamente utilizada para tratar transtornos do humor, como depressão e transtorno bipolar.
De fato, hoje em dia, essas drogas também são utilizadas no tratamento de dores neuropáticas, transtornos obsessivo-compulsivos e na terapia para cessação do tabagismo.
Para entender como os antidepressivos foram desenvolvidos e entender melhor o significado de seu mecanismo de ação, é útil saber o que é depressão e quais são suas possíveis causas.

O que é depressão

A depressão é uma doença psiquiátrica muito comum e conhecida. Durante o estado depressivo, os pacientes se sentem desesperados e experimentam uma sensação de inutilidade, desamparo e desesperança.
O estado depressivo não envolve apenas o humor e a mente do paciente, mas também afeta o corpo, altera os hábitos alimentares, o sono, a autopercepção, as manifestações afetivas e o comportamento do indivíduo.
A depressão está entre as cinco doenças mais comuns no mundo ocidental e afeta 12% da população. A incidência desta patologia em homens e mulheres é de 1: 2.
A depressão também pode se desenvolver em crianças e adolescentes, com incidência de uma em cada 50 crianças menores de 12 anos e uma em cada 20 adolescentes.
Em particular, a depressão na adolescência afeta principalmente as meninas, provavelmente devido às mudanças hormonais e corporais que ocorrem na puberdade.
A síndrome depressiva pré-menstrual (SPM) e a depressão pós-parto representam outros estados depressivos da esfera feminina em que a causa da doença pode ser atribuída à variação dos hormônios.
A depressão, no entanto, também afeta os idosos. Nessa categoria de pacientes, os sintomas associados à patologia depressiva são frequentemente atribuídos a uma condição normal de envelhecimento; isso pode levar a diagnósticos incorretos, levando ao agravamento da doença. Além disso, muitas vezes, os idosos relutam em expressar sentimentos de tristeza ou desesperança, o que torna o diagnóstico de depressão ainda mais difícil.
Em qualquer caso, seja qual for a causa da depressão e a categoria de pacientes que ela afeta, é necessário intervir o mais rápido possível com um diagnóstico preciso e um tratamento farmacológico adequado para evitar a cronicidade da doença.
Existem muitos tipos de depressão, que podem ser diferenciados de acordo com o tipo e a gravidade dos sintomas e de acordo com a idade de início.
Algumas das patologias depressivas mais conhecidas são brevemente discutidas a seguir.

Depressão unipolar ou depressão maior (MDD)

Essa forma de depressão é a mais grave dos vários tipos de patologias depressivas. Ocorre com sintomas que o impedem de realizar suas atividades normais - como trabalhar, estudar, comer, dormir - e de realizar atividades de lazer.
A depressão maior parece ter predisposições familiares e parece ser hereditária.
O tratamento geralmente é farmacológico e acompanhado de psicoterapia. Em casos muito graves, a eletroconvulsoterapia (também chamada de eletrochoque) também pode ser usada.

distimia

A distimia é um transtorno do humor com sintomas muito semelhantes aos da depressão. Esses sintomas são mais leves, mas tendem a durar longos períodos (geralmente dois anos ou mais para adultos e um ano em crianças e adolescentes).
O tratamento desse transtorno é farmacológico e psicoterapêutico.

Transtornos bipolares (transtornos maníaco-depressivos)

Os transtornos bipolares são caracterizados por uma alternância de estados depressivos e estados maníacos ou hipomaníacos.
Esses transtornos psiquiátricos são divididos em:

Transtorno Bipolar I (caracterizado por episódios maníaco-depressivos);
Transtorno bipolar II (caracterizado por episódios depressivos hipomaníaco);
Transtorno ciclotímico o ciclotimia (um transtorno cuja duração mínima é de dois anos e é caracterizado por episódios depressivos hipomaníaco).

O tratamento medicamentoso desse tipo de transtorno envolve o uso de estabilizadores de humor (como, por exemplo, o lítio) ou uma combinação de antidepressivos e antipsicóticos.

Causas da Depressão

Até o momento, acredita-se que a causa da depressão pode ser atribuída ao papel desempenhado por certos tipos de neurotransmissores. Esses neurotransmissores são monoaminas Serotonina (o 5-HT), noradrenalina (o NA) E dopamina (o DA).
Para entender melhor o mecanismo de ação desses neurotransmissores, uma breve introdução à sua fisiologia é essencial.
A serotonina, a noradrenalina e a dopamina são sintetizadas nos neurônios monoaminérgicos. Em particular, 5-HT é sintetizado em neurônios serotonérgicos, NA em neurônios noradrenérgicos e DA em neurônios dopaminérgicos.
Uma vez sintetizadas, as monoaminas são armazenadas em vesículas e liberadas na parede sináptica (o espaço entre os terminais nervosos pré-sinápticos e pós-sinápticos) em resposta a certos estímulos.
Uma vez liberadas no espaço sináptico, as monoaminas interagem com seus próprios receptores localizados tanto na membrana do terminal nervoso pós-sináptico quanto na membrana do terminal nervoso pré-sináptico. Essa interação dá origem a uma cascata de sinais que leva a uma determinada resposta biológica.
Depois de realizar sua função, as monoaminas se ligam aos receptores responsáveis por sua recaptação (SERT para recaptação de serotonina e NET para recaptação de noradrenalina) e são devolvidos à terminação do nervo pré-sináptico.
Uma vez recapturadas, as monoaminas são metabolizadas por enzimas específicas, monoamina oxidase (MAO) e le catecol-O-metil transferasi (COMT).

Na verdade, a causa exata da depressão não é bem conhecida. A este respeito, várias hipóteses foram formuladas:

Hipótese monoaminérgica

De acordo com essa hipótese, a depressão é causada por uma deficiência de serotonina, noradrenalina e dopamina.
Apoiando essa teoria está o fato de que os medicamentos antidepressivos aumentam a transmissão dessas monoaminas.
No entanto, os antidepressivos alteram as concentrações de monoaminas muito rapidamente, mas o efeito terapêutico só começa após algumas semanas. Além disso, não há relação entre a potência do efeito sobre a concentração extracelular de monoaminas e a eficácia antidepressiva; em outras palavras, uma droga capaz de aumentar muito a concentração de monoaminas na parede sináptica não tem necessariamente melhores propriedades antidepressivas.
Portanto, está claro que a deficiência de serotonina, noradrenalina e dopamina não pode ser o único gatilho para a depressão.

Hipótese de sensibilidade ao receptor

Essa hipótese afirma que a depressão é causada não apenas por uma deficiência de monoaminas, mas também por uma sensibilidade alterada dos receptores pós-sinápticos em relação a esses mesmos neurotransmissores.
O conceito por trás dessa teoria é que, em pacientes com depressão, os receptores pós-sinápticos serotonérgicos e noradrenérgicos tornaram-se hipersensíveis a seus respectivos neurotransmissores como resultado de sua depleção da parede sináptica.
Os antidepressivos, portanto, induziriam a uma hipossensibilidade desses mesmos receptores e isso explicaria por que o efeito terapêutico só se estabelece após algumas semanas do início do tratamento.

Hipótese permissiva

Essa hipótese destaca a importância do equilíbrio mútuo de serotonina e noradrenalina nos processos de regulação do humor.
Na verdade, se o nível de serotonina estiver muito baixo, a regulação noradrenérgica é perdida e isso pode gerar alterações nos níveis de noradrenalina. Essas alterações podem levar à mania.
Se, por outro lado, é o nível de norepinefrina que cai, a regulação serotonérgica é perdida com a conseqüente alteração dos níveis de serotonina. Isso leva ao aparecimento de sintomas típicos de depressão.

Hipótese hormonal

Essa hipótese afirma que a alteração do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) pode ser capaz de afetar os níveis de serotonina e noradrenalina liberados pelos respectivos neurônios, comprometendo seu funcionamento.

As várias hipóteses formuladas, portanto, concordam em afirmar que a depressão se deve - direta ou indiretamente - a alterações nos níveis de serotonina e noradrenalina. Quanto à dopamina, embora seu papel na etiologia da depressão ainda não esteja claro, acredita-se que esteja envolvida no aparecimento da doença.
Embora a hipótese monoaminérgica seja insuficiente para explicar por que a depressão se desenvolve, ainda permanece a hipótese mais acreditada. A abordagem terapêutica monoaminérgica é a mais bem-sucedida e, de fato, a maioria dos antidepressivos atua aumentando a transmissão serotonérgica e noradrenérgica.

Desenvolvimento de drogas antidepressivas

Antes de 1950, não havia medicamentos antidepressivos como os entendemos hoje. As únicas terapias usadas no tratamento da depressão centradas no uso de estimulantes anfetamínicos ou em terapia eletroconvulsiva. No entanto, o uso de drogas anfetaminas costumava ser ineficaz, resultando em aumento da atividade e da energia do paciente. A eletroconvulsoterapia, por outro lado - embora eficaz - aterrorizava os pacientes porque causava dor.
Os primeiros medicamentos antidepressivos foram descobertos no final dos anos 50. Essas drogas eram o antidepressivos tricíclicos (TCA) ele inibidores da monoamina oxidase (MAOI).
Como acontece com muitas das descobertas mais importantes feitas pelo homem, a síntese dos antidepressivos não surgiu do projeto, mas do acaso.
O progenitor dos antidepressivos tricíclicos - oimipramina - foi descoberto pelo psiquiatra suíço Ronald Kuhn enquanto procurava novos compostos semelhantes à clorpromazina para o tratamento da esquizofrenia.
A segunda descoberta importante foi a dos inibidores da monoamina oxidase. Também desta vez, a descoberta veio por acaso graças ao desenvolvimento de análogos da isoniazida (hidrazida do ácido nicotínico), medicamento utilizado no tratamento da tuberculose.
O primeiro análogo da isoniazida a ser sintetizado foi oiproniazida. Durante as fases de ensaio clínico deste derivado, uma melhora considerável no humor foi observada em pacientes que sofrem de tuberculose. No entanto, a iproniazida foi considerada hepatotóxica nas doses terapêuticas necessárias para obter uma ação antituberculosa e antidepressiva.
A descoberta da ação antidepressiva da iproniazida, porém, impulsionou a busca por novos inibidores da monoamina oxidase. Esse impulso levou à síntese de derivados hidrazínicos e não hidrazínicos com menor toxicidade do que a induzida pela hiproniazida.
Porém, devido aos efeitos colaterais que os primeiros TCAs e IMAOs induziram - principalmente no nível cardiovascular - foi necessária a busca por novos fármacos capazes de aumentar o sinal monoaminérgico sem induzir tais efeitos adversos graves.
No final da década de 60, descobriu-se que alguns medicamentos anti-histamínicos eram capazes de inibir seletivamente a recaptação da serotonina e não apresentavam cardiotoxicidade.
Como a importância da serotonina nas patologias depressivas ficou imediatamente clara com o uso de TCAs e IMAOs, o objetivo dos químicos farmacêuticos era identificar e sintetizar drogas inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRI), com o objetivo de obter compostos altamente seletivos para o transportador de recaptação de serotonina, mas com menos efeitos colaterais - ou pelo menos com efeitos colaterais menos graves - do que os induzidos por TCA e IMAO.
O primeiro sucesso nesta área foi alcançado com a síntese do Zimeldina, um derivado da amitriptilina (um TCA). Esta molécula, de fato, foi capaz de inibir seletivamente a recaptação de 5-HT com um efeito mínimo na recaptação de noradrenalina e não teve os efeitos colaterais típicos dos TCAs. A zimeldina foi então retirada no início da década de 80, pois favorecia o desenvolvimento da síndrome de Guillain-Barré.
De qualquer forma, o sucesso alcançado com a zimeldina impulsionou o desenvolvimento de novos antidepressivos. Esse impulso levou - no final da década de 70 - à descoberta de muitos novos SSRIs e outras drogas antidepressivas, como a noradrenalina e os inibidores da recaptação da serotonina (NSRIs).

Classes de medicamentos antidepressivos

Conforme mencionado acima, o desenvolvimento de medicamentos antidepressivos teve um impulso significativo no final da década de 70 e ao longo da década de 80. Isso levou à síntese de novas e numerosas moléculas.
Abaixo estão as principais classes de medicamentos antidepressivos usados até hoje.

Antidepressivos tricíclicos (TCAs)

Como afirmado acima, essas drogas foram os primeiros antidepressivos reais a serem descobertos.

Os TCAs inibem a recaptação de serotonina e norepinefrina ligando-se aos receptores responsáveis por sua recaptação na terminação nervosa pré-sináptica, o SERT e o NET.
No entanto, esses medicamentos causam muitos efeitos colaterais, pois também inibem outros sistemas do corpo. Por esse motivo, os TCAs são chamados de "drogas sujas".
Em particular, os TCAs são capazes de:

Bloquear os receptores muscarínicos (ação anticolinérgica);
Bloqueie os receptores adrenérgicos α1;
Bloquear receptores H1 (ação anti-histamínica);
Bloqueie os canais de sódio no coração e no sistema nervoso central.

oamitriptilina, L 'imipramina, a clomipramina, a nortriptilina, a desipramina e 'amoxapina.

Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs)

Os SSRIs se ligam seletivamente à SERT, inibindo assim a recaptação da serotonina. Ao contrário dos ADT, não bloqueiam os receptores muscarínicos, adrenérgicos e serotoninérgicos e, acima de tudo, não são cardiotóxicos.
Eles pertencem a esta classe de drogas fluoxetina, a fluvoxamina, o citalopram, L 'escitalopram, a sertralina e paroxetina.

Inibidores de recaptação de noradrenalina e serotonina (NSRIs)

Como o nome indica, essas drogas inibem a recaptação da serotonina e da norepinefrina, ligando-se aos receptores SERT e NET.
Em certo sentido, os TCAs podem ser considerados os precursores dessa classe de antidepressivos.
No entanto, os NSRIs - ao contrário de seus precursores tricíclicos - não bloqueiam outros neurorreceptores e, portanto, têm menos efeitos colaterais.
Eles pertencem a esta classe de drogas duloxetina e venlafaxina.

Inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina (NaRIs)

Os inibidores seletivos da recaptação da norepinefrina ligam-se seletivamente ao receptor NET, favorecendo uma permanência mais longa do neurotransmissor na parede sináptica.
o reboxetina.

Moduladores de transmissão serotonérgicos (SARI)

Os fármacos pertencentes a esta classe exercem sua ação antidepressiva potencializando a transmissão serotonérgica pelo antagonismo aos receptores 5-HT2 e pela fraca inibição da recaptação do mesmo neurotransmissor.
o trazodona e nefazodona.

Moduladores da transmissão noradrenérgica e serotonérgica (NaSSA)

Esta categoria de drogas exerce sua ação antidepressiva antagonizando os receptores adrenérgicos α2 e antagonizando os receptores de serotonina 5-HT2 ou 5-HT3.
Pertence a esta classe de drogas mirtazapina.

Inibidores de recaptação de dopamina e norepinefrina (DNRIs)

Essas drogas inibem seletivamente a recaptação da dopamina e - em menor grau - da norepinefrina. Eles também podem exercer uma inibição moderada da recaptação da serotonina.
o bupropiona, medicamento utilizado - bem como no tratamento da depressão maior - também na terapia para cessação do tabagismo.

Inibidores da monoamina oxidase (IMAO)

Como o nome indica, esses medicamentos atuam inibindo determinados tipos de enzimas, denominadas monoamina oxidase, responsáveis pelo metabolismo das monoaminas.
Duas isoformas de MAOs são conhecidas, MAO-A e MAO-B.
Os medicamentos usados no tratamento da depressão são inibidores da MAO não seletivos - como fenelzina e tranilcipromina - e inibidores seletivos da MAO-A, como moclobemida.
Os inibidores seletivos da MAO-B são, por outro lado, usados principalmente no tratamento da doença de Parkinson.

Estabilizadores de humor

Os estabilizadores do humor são usados para tratar o transtorno bipolar. Eles podem ter efeitos agudos e de longo prazo.
O estabilizador de humor mais conhecido é definitivamente o carbonato de lítio.

Terapia erval

A terapia à base de ervas também pode ser usada para tratar a depressão leve a moderada. Em particular, refere-se ao tratamento da patologia depressiva comHypericum, também conhecido como Erva de São João.
Essa planta, de fato, é capaz de inibir a recaptação de serotonina exatamente como os SSRIs, mas, além disso, é capaz de aumentar os níveis de noradrenalina, com conseqüente aumento de energia e capacidade de resposta. Finalmente, hypericum também é capaz de aumentar os níveis de dopamina, promovendo assim uma maior sensação de bem-estar.