Antidepresivos 🆙

Ver también: síntomas de depresión: antidepresivos, medicamentos para la depresión

Introducción

Los antidepresivos son una clase de medicamentos muy estudiada y ampliamente utilizada para tratar los trastornos del estado de ánimo, como la depresión y el trastorno bipolar.
De hecho, en la actualidad, estos fármacos también se utilizan en el tratamiento del dolor neuropático, los trastornos obsesivo-compulsivos y en la terapia para dejar de fumar.
Para comprender cómo se desarrollaron los antidepresivos y comprender mejor el significado de su mecanismo de acción, es útil saber qué es la depresión y cuáles son sus posibles causas.

¿Qué es la depresión?

La depresión es una enfermedad psiquiátrica muy común y conocida. Durante el estado depresivo, los pacientes se sienten desesperados y experimentan una sensación de inutilidad, impotencia y desesperanza.
El estado depresivo no solo involucra el estado de ánimo y la mente del paciente, sino que también afecta al cuerpo, altera los hábitos alimenticios, el sueño, la autopercepción, las manifestaciones afectivas y el comportamiento de un individuo.
La depresión es una de las cinco enfermedades más comunes en el mundo occidental y afecta al 12% de la población. La incidencia de esta patología en hombres y mujeres es de 1: 2.
La depresión también puede desarrollarse en niños y adolescentes, con una incidencia de uno de cada 50 niños menores de 12 años y uno de cada 20 adolescentes.
En particular, la depresión adolescente afecta principalmente a las niñas, probablemente debido a los cambios hormonales y corporales que ocurren en la pubertad.
El síndrome depresivo premenstrual (SPM) y la depresión posparto representan otros estados depresivos de la esfera femenina en los que la causa de la enfermedad se puede atribuir a la variación de hormonas.
La depresión, sin embargo, también afecta a los ancianos. En esta categoría de pacientes, los síntomas asociados con la patología depresiva a menudo se atribuyen a una condición de envejecimiento normal; esto puede conducir a un diagnóstico erróneo, lo que lleva a un empeoramiento de la enfermedad. Además, muy a menudo, las personas mayores se muestran reacias a expresar sentimientos de tristeza o desesperanza, lo que dificulta aún más el diagnóstico de la depresión.
En cualquier caso, sea cual sea la causa de la depresión y la categoría de pacientes a la que afecta, es necesario intervenir cuanto antes con un diagnóstico certero y un tratamiento farmacológico adecuado para evitar la cronización de la enfermedad.
Existen muchos tipos de depresión, que se pueden diferenciar según el tipo y gravedad de los síntomas y según la edad de aparición.
Algunas de las patologías depresivas más conocidas se comentan brevemente a continuación.

Depresión unipolar o depresión mayor (TDM)

Esta forma de depresión es la más grave de los diversos tipos de patologías depresivas. Se presenta con síntomas que le impiden realizar actividades habituales - como trabajar, estudiar, comer, dormir - y le impiden realizar actividades de ocio.
La depresión mayor parece tener predisposiciones familiares y parece ser hereditaria.
El tratamiento es generalmente farmacológico y se acompaña de psicoterapia. En casos muy graves, también se podría utilizar la terapia electroconvulsiva (también llamada electrochoque).

distimia

La distimia es un trastorno del estado de ánimo con síntomas muy similares a los de la depresión. Estos síntomas son más leves, pero tienden a durar períodos prolongados (generalmente dos años o más para los adultos y un año para los niños y adolescentes).
El tratamiento de este trastorno es farmacológico y psicoterapéutico.

Trastornos bipolares (trastornos maniaco-depresivos)

Los trastornos bipolares se caracterizan por una alternancia de estados depresivos y estados maníacos o hipomaníacos.
Estos trastornos psiquiátricos se dividen en:

Trastorno bipolar I (caracterizado por episodios maníaco-depresivos);
Trastorno bipolar II (caracterizado por episodios hipomaníaco-depresivos);
Trastorno ciclotímico o ciclotimia (trastorno cuya duración mínima es de dos años y se caracteriza por episodios hipomaníaco-depresivos).

El tratamiento farmacológico de este tipo de trastorno implica el uso de estabilizadores del estado de ánimo (como, por ejemplo, litio) o una combinación de fármacos antidepresivos y antipsicóticos.

Causas de la depresión

Hasta la fecha, se cree que la causa de la depresión es atribuible al papel que juegan ciertos tipos de neurotransmisores. Estos neurotransmisores son monoaminas. serotonina (o 5-HT), norepinefrina (o NA) Y dopamina (o DA).
Para comprender mejor el mecanismo de acción de estos neurotransmisores, es esencial una breve introducción a su fisiología.
La serotonina, la noradrenalina y la dopamina se sintetizan dentro de las neuronas monoaminérgicas. En particular, la 5-HT se sintetiza en neuronas serotoninérgicas, NA en neuronas noradrenérgicas y DA en neuronas dopaminérgicas.
Una vez sintetizadas, las monoaminas se almacenan en vesículas y se liberan en la pared sináptica (el espacio entre las terminales nerviosas presinápticas y postsinápticas) en respuesta a ciertos estímulos.
Una vez liberadas en el espacio sináptico, las monoaminas interactúan con sus propios receptores ubicados tanto en la membrana de la terminal nerviosa postsináptica como en la membrana de la terminal nerviosa presináptica. Esta interacción da lugar a una cascada de señales que conduce a una determinada respuesta biológica.
Después de realizar su función, las monoaminas se unen a los receptores responsables de su recaptación (SERT para la recaptación de serotonina e NET para la recaptación de noradrenalina) y se devuelven al extremo nervioso presináptico.
Una vez recapturadas, las monoaminas son metabolizadas por enzimas específicas, monoamino oxidasa (MAO) y transferencia de catecol-O-metilo (COMT).

De hecho, no se conoce bien la causa exacta de la depresión. Al respecto, se han formulado diversas hipótesis:

Hipótesis monoaminérgica

Según esta hipótesis, la depresión es causada por una deficiencia de serotonina, noradrenalina y dopamina.
Apoyando esta teoría está el hecho de que los fármacos antidepresivos aumentan la transmisión de estas monoaminas.
Sin embargo, los antidepresivos alteran las concentraciones de monoaminas muy rápidamente, pero el efecto terapéutico solo se manifiesta después de semanas. Además, no existe relación entre la potencia del efecto sobre la concentración extracelular de monoaminas y la eficacia antidepresiva; en otras palabras, un fármaco capaz de aumentar considerablemente la concentración de monoaminas en la pared sináptica no necesariamente tiene mejores propiedades antidepresivas.
Por lo tanto, está claro que la deficiencia de serotonina, noradrenalina y dopamina no puede ser el único desencadenante de la depresión.

Hipótesis de la sensibilidad del receptor

Esta hipótesis establece que la depresión no es causada simplemente por una deficiencia de monoaminas, sino también por una sensibilidad alterada de los receptores postsinápticos hacia estos mismos neurotransmisores.
El concepto detrás de esta teoría es que en pacientes con depresión, los receptores postsinápticos serotoninérgicos y noradrenérgicos se han vuelto hipersensibles a sus respectivos neurotransmisores como resultado de su agotamiento de la pared sináptica.
Los fármacos antidepresivos, por tanto, inducirían una hiposensibilidad de estos mismos receptores y esto explicaría por qué el efecto terapéutico se establece sólo a las pocas semanas del inicio del tratamiento.

Hipótesis permisiva

Esta hipótesis destaca la importancia del equilibrio recíproco de serotonina y noradrenalina en los procesos de regulación del estado de ánimo.
De hecho, si el nivel de serotonina es demasiado bajo, se pierde la regulación noradrenérgica y esto puede generar alteraciones en los niveles de noradrenalina. Tales alteraciones pueden conducir a la manía.
Si, por el contrario, es el nivel de noradrenalina el que desciende, se pierde la regulación serotoninérgica con la consiguiente alteración de los niveles de serotonina. Esto conduce a la aparición de síntomas típicos de la depresión.

Hipótesis hormonal

Esta hipótesis plantea que la alteración del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) puede afectar los niveles de serotonina y noradrenalina liberados por las respectivas neuronas, comprometiendo así su funcionamiento.

Las diversas hipótesis formuladas, por tanto, coinciden todas en afirmar que la depresión se debe, directa o indirectamente, a alteraciones en los niveles de serotonina y noradrenalina. En cuanto a la dopamina, aunque su papel en la etiología de la depresión aún no está claro, todavía se cree que está involucrado en la aparición de la enfermedad.
Aunque la hipótesis monoaminérgica es insuficiente para explicar por qué se desarrolla la depresión, sigue siendo la hipótesis más acreditada. El enfoque terapéutico monoaminérgico es el más exitoso y, de hecho, la mayoría de los fármacos antidepresivos actúan aumentando la transmisión serotoninérgica y noradrenérgica.

Desarrollo de fármacos antidepresivos.

Antes de 1950 no existían fármacos antidepresivos como los entendemos hoy. Las únicas terapias utilizadas en el tratamiento de la depresión se centraron en el uso de estimulantes de anfetaminas o en terapia electroconvulsiva. Sin embargo, el uso de anfetaminas a menudo resultaba ineficaz, lo que provocaba un aumento de la actividad y la energía del paciente. La terapia electroconvulsiva, por otro lado, aunque eficaz, aterrorizaba a los pacientes porque les producía dolor.
Los primeros fármacos antidepresivos se descubrieron a finales de la década de 50. Esas drogas eran las antidepresivos tricíclicos (TCA) él inhibidores de la monoaminooxidasa (inhibidores de la MAO).
Como ocurre con muchos de los descubrimientos más importantes hechos por el hombre, la síntesis de antidepresivos no surgió del diseño sino del azar.
El progenitor de los antidepresivos tricíclicos: elimipramina - fue descubierto por el psiquiatra suizo Ronald Kuhn mientras buscaba nuevos compuestos similares a la clorpromazina para el tratamiento de la esquizofrenia.
El segundo gran descubrimiento fue el de los inhibidores de la monoaminooxidasa. También esta vez, el descubrimiento llegó por casualidad gracias al desarrollo de análogos de la isoniazida (hidrazida del ácido nicotínico), un fármaco utilizado en el tratamiento de la tuberculosis.
El primer análogo de isoniazida que se sintetizó fue eliproniazida. Durante las fases de ensayo clínico de este derivado, se observó una mejora considerable del estado de ánimo en pacientes que padecían tuberculosis. Sin embargo, se encontró que la iproniazida es hepatotóxica a las dosis terapéuticas necesarias para obtener una acción tanto antituberculosa como antidepresiva.
Sin embargo, el descubrimiento de la acción antidepresiva de la iproniazida impulsó la búsqueda de nuevos inhibidores de la monoaminooxidasa. Este impulso condujo a la síntesis de derivados hidrazínicos y derivados no hidrazínicos con menor toxicidad que la inducida por hiproniazida.
Sin embargo, debido a los efectos secundarios que indujeron los primeros ATC e IMAO, especialmente a nivel cardiovascular, fue necesario buscar nuevos fármacos capaces de aumentar la señal monoaminérgica sin inducir efectos adversos tan graves.
A finales de la década de 60 se descubrió que algunos medicamentos antihistamínicos eran capaces de inhibir selectivamente la recaptación de serotonina y carecían de cardiotoxicidad.
Dado que la importancia de la serotonina en las patologías depresivas quedó clara de inmediato con el uso de ATC e IMAO, el objetivo de los químicos farmacéuticos era identificar y sintetizar fármacos. inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), con el objetivo de obtener compuestos altamente selectivos para el transportador de recaptación de serotonina, pero con menos efectos secundarios - o al menos con efectos secundarios menos graves - que los inducidos por TCA e IMAO.
El primer éxito en esta área se logró con la síntesis de la zimeldina, un derivado de la amitriptilina (un TCA). Esta molécula, de hecho, pudo inhibir selectivamente la recaptación de 5-HT con un efecto mínimo sobre la recaptación de noradrenalina y no tuvo los efectos secundarios típicos de los TCA. Zimeldine se retiró a principios de la década de 80 ya que favoreció el desarrollo del síndrome de Guillain-Barré.
En cualquier caso, el éxito logrado con zimeldine impulsó el desarrollo de nuevos fármacos antidepresivos. Este impulso condujo, a fines de la década de 70, al descubrimiento de muchos nuevos ISRS y otros medicamentos antidepresivos, como los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (NSRI).

Clases de medicamentos antidepresivos.

Como se mencionó anteriormente, el desarrollo de medicamentos antidepresivos tuvo un impulso significativo a fines de la década de 70 y a lo largo de la de 80. Esto condujo a la síntesis de moléculas nuevas y numerosas.
A continuación se muestran las principales clases de medicamentos antidepresivos que todavía se utilizan en la actualidad.

Antidepresivos tricíclicos (ATC)

Como se indicó anteriormente, estos medicamentos fueron los primeros antidepresivos reales que se descubrieron.

Los TCA inhiben la recaptación tanto de serotonina como de norepinefrina al unirse a los receptores responsables de su recaptación dentro de la terminación del nervio presináptico, el SERT y el NET.
Sin embargo, estos medicamentos causan muchos efectos secundarios, ya que también inhiben otros sistemas del cuerpo. Por esta razón, los ATC se denominan "drogas sucias".
En particular, los TCA pueden:

Bloquear los receptores muscarínicos (acción anticolinérgica);
Bloquear los receptores α1-adrenérgicos;
Bloquear los receptores H1 (acción antihistamínica);
Bloquean los canales de sodio en el corazón y el sistema nervioso central.

losamitriptilina, L 'imipramina, el clomipramina, el nortriptilina, el desipramina EL 'amoxapina.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Los ISRS se unen selectivamente a SERT, inhibiendo así la recaptación de serotonina. A diferencia de los ATC, no bloquean los receptores muscarínicos, adrenérgicos y serotoninérgicos y, sobre todo, no son cardiotóxicos.
Pertenecen a esta clase de drogas fluoxetina, el fluvoxamina, la citalopram, L 'escitalopram, el sertralina y paroxetina.

Inhibidores de la recaptación de norepinefrina y serotonina (NSRI)

Como su nombre lo indica, estos fármacos inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina al unirse a los receptores SERT y NET.
En cierto sentido, los ATC pueden considerarse los precursores de esta clase de antidepresivos.
Sin embargo, los NSRI, a diferencia de sus precursores tricíclicos, no bloquean otros neurorreceptores y, por lo tanto, tienen menos efectos secundarios.
Pertenecen a esta clase de drogas duloxetina y venlafaxina.

Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (NaRI)

Los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina se unen selectivamente al receptor NET, favoreciendo así una permanencia más prolongada del neurotransmisor en la pared sináptica.
los reboxetina.

Moduladores de transmisión serotoninérgicos (SARI)

Los fármacos pertenecientes a esta clase ejercen su acción antidepresiva potenciando la transmisión serotoninérgica mediante el antagonismo hacia los receptores 5-HT2 y mediante una débil inhibición de la recaptación del mismo neurotransmisor.
los trazodona y nefazodona.

Moduladores de la transmisión noradrenérgica y serotoninérgica (NaSSA)

Esta categoría de fármacos realiza su acción antidepresiva antagonizando los receptores adrenérgicos α2 y antagonizando los receptores de serotonina 5-HT2 o 5-HT3.
Pertenece a esta clase de drogas. mirtazapina.

Inhibidores de la recaptación de dopamina y norepinefrina (DNRI)

Estos fármacos inhiben selectivamente la recaptación de dopamina y, en menor grado, de noradrenalina. También pueden ejercer una leve inhibición de la recaptación de serotonina.
los bupropiona, un fármaco utilizado, así como en el tratamiento de la depresión mayor, también en la terapia para dejar de fumar.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Como su nombre lo indica, estos fármacos actúan inhibiendo determinados tipos de enzimas, llamadas monoamino oxidasa y responsables del metabolismo de las monoaminas.
Se conocen dos isoformas de MAO, MAO-A y MAO-B.
Los medicamentos utilizados en el tratamiento de la depresión son inhibidores de la MAO no selectivos, como fenelzina e tranilcipromina - e inhibidores selectivos de la MAO-A, como moclobemida.
Los inhibidores selectivos de la MAO-B, por otro lado, se utilizan sobre todo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Estabilizadores del estado de ánimo

Los estabilizadores del estado de ánimo se utilizan para tratar el trastorno bipolar. Pueden tener efectos tanto agudos como a largo plazo.
El estabilizador del estado de ánimo más conocido es definitivamente el carbonato de litio.

Terapia de hierbas

La terapia a base de hierbas también se puede utilizar para tratar la depresión leve a moderada. En particular, se refiere al tratamiento de la patología depresiva con laHypericum, de otra manera conocido como Hierba de San Juan.
Esta planta, de hecho, es capaz de inhibir la recaptación de serotonina exactamente como los ISRS, pero, además, es capaz de aumentar los niveles de noradrenalina, con el consiguiente aumento de energía y capacidad de respuesta. Finalmente, el hipérico también es capaz de aumentar los niveles de dopamina, promoviendo así una mayor sensación de bienestar.