Qué es esto
¿Qué es la vitamina D?
La vitamina D es un grupo de secosteroides liposolubles necesarios para la absorción intestinal de minerales como calcio, magnesio y fosfato, y para muchas otras funciones biológicas.
En los seres humanos, los compuestos más importantes de este grupo son la vitamina D3 (también conocida como colecalciferol) y la vitamina D2 (conocida como ergocalciferol), que sin embargo necesitarán mutar a calcitriol (la forma hormonal activa).
La principal fuente natural de vitamina D está constituida por la producción endógena de colecalciferol (vit D3) en la piel, a partir del colesterol, a través de una reacción química que depende de la exposición a la luz solar (en particular de la irradiación UVB). Sin embargo, el colecalciferol y el ergocalciferol también se pueden tomar con la dieta y los suplementos, pero solo unos pocos alimentos pueden considerarse buenas fuentes de vitamina D (especialmente el pescado, el hígado y la yema de huevo; en segundo lugar, también ciertos hongos).
Las recomendaciones dietéticas para la vitamina D tienen un amplio margen de seguridad y, por lo general, no tienen en cuenta el grado de exposición al sol, dependiendo completamente de la ingesta nutricional. Esto se debe a que, en virtud de la variabilidad ligada a las diferentes latitudes (en los países nórdicos se observan horas de luz y oscuridad), la captación de rayos UVB en la población es bastante variable; Además, no olvidemos que la exposición excesiva al sol puede aumentar el riesgo de cáncer de piel.
Tanto la vitamina D introducida con los alimentos como la producida en la piel son biológicamente no activos y requieren necesariamente la intervención de una enzima proteica capaz de hidroxilarlos convirtiéndolos en la forma biológicamente activa. Esto sucede en el hígado y los riñones. Dado que la vitamina D puede ser sintetizada en cantidades adecuadas por la mayoría de los mamíferos suficientemente expuestos a la luz solar, no debe considerarse un factor dietético esencial, por lo que ni siquiera debe considerarse una vitamina. Más bien, tiene las características de una prohormona, que puede activarse en la hormona calcitriol, que produce sus efectos al interactuar con un receptor nuclear ubicado en varias células de diferentes tejidos.
El colecalciferol (vit D3) se convierte en calcifediol (25-hidroxicolecalciferol), mientras que el ergocalciferol (vit D2) se convierte en 25-hidroxyergocalciferol. Estos dos metabolitos de la vitamina D (llamados "25-hidroxivitamina D" o "25 (OH) D") se pueden medir en el suero sanguíneo para determinar el nivel total de vitamina D de una persona. El calcifediol es luego hidroxilado adicionalmente por los riñones para formar calcitriol (también conocido como "1,25-dihidroxicolecalciferol"), la forma biológicamente activa de la vitamina D. El calcitriol circula como una hormona real en la sangre, desempeñando un papel muy importante en la homeostasis y en el metabolismo del calcio y fosfato, regulando sus concentraciones en sangre y favoreciendo el crecimiento fisiológico del esqueleto, remodelando los huesos y previniendo la degeneración con la vejez. El calcitriol también tiene otros efectos biológicos, incluido un papel en el crecimiento celular, diversas funciones neuromusculares e inmunes y la reducción de la inflamación.
El descubrimiento de la vitamina D se produjo con la búsqueda de la sustancia dietética que faltaba en los niños con raquitismo (la forma infantil de osteomalacia). Por lo tanto, los suplementos de vitamina D se administran para tratar o prevenir la osteomalacia, el raquitismo y la osteoporosis, pero hay poca o ninguna evidencia científica de otros efectos sobre la salud en la población general. El efecto de la suplementación con vitamina D sobre la mortalidad aún no se comprende por completo, aunque casi todos los grupos de investigación coinciden en que no hay justificación para recomendar la suplementación con fines preventivos para diversas enfermedades.
química
Estructura y química de la vitamina D.
El término vitamina D se refiere a todos los secosteroides (esteroides en los que uno de los enlaces de los anillos esteroides está abierto) que tienen la actividad biológica del calciferol y se caracterizan por ser derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Existen varias formas, de las cuales las principales son dos: vitamina D2 o ergocalciferol y vitamina D3 o colecalciferol. La diferencia estructural entre la vitamina D2 y la vitamina D3 es que la cadena lateral de D2 contiene un doble enlace entre los carbonos 22 y 23 y un grupo metilo en el carbono 24.
Para más información: Síntesis cutánea de vitamina D
El calciferol es 50-100 veces más activo que el ergocalciferol (D3 es más activo que D2). Tanto el ergocalciferol como el calciferol son formas inactivas de vitamina D, por lo que se requiere activación en el hígado y los riñones. El hombre es capaz de sintetizar colecalciferol a partir de un precursor, con función de provitamina: el deshidrocolesterol (derivado del colesterol por reducción). Esta provitamina se encuentra en la piel, por lo que absorbe la energía de la radiación solar que provoca la isomerización a colecalciferol (ver síntesis cutánea de vitamina D). Por lo tanto, una exposición adecuada al sol reduce la necesidad de vitamina D.
Nota: hablando de vitamina D o calciferol, sin especificar ningún índice de referencia, nos referimos a vit D2 o vit D3 o ambas. La vitamina D2 se diferenció en 1931, mientras que, después de la irradiación de 7-dehidrocolesterol, se descubrió la vitamina D3 en 1935.
Biología
Biología de la vitamina D
El metabolito activo de la vitamina D (calcitriol) ejerce sus efectos biológicos al unirse al receptor de vitamina D (VDR), que se encuentra principalmente en el núcleo de las células diana. La unión del calcitriol al VDR le permite actuar como factor de transcripción que modula la expresión génica de las proteínas transportadoras (por ejemplo TRPV6 y calbindina), a su vez implicadas en la absorción de calcio en el intestino. El receptor de vitamina D pertenece a la superfamilia de receptores de hormonas esteroides / tiroideas y es expresado por células en la mayoría de los órganos, incluyendo: cerebro, corazón, piel, gónadas, próstata y mama.
La activación de VDR en las células intestinales, óseas, renales y paratiroideas conduce al mantenimiento de los niveles de calcio y fósforo en la sangre (con la ayuda de la hormona paratiroidea y la calcitonina) y a la preservación del contenido óseo.
Una de las funciones más importantes de la vitamina D es mantener el equilibrio del calcio esquelético, promover la absorción de calcio en el intestino, la resorción ósea al aumentar la cantidad de osteoclastos, mantener los niveles de calcio y fosfato para la formación ósea y permitir que la hormona paratiroidea funcione correctamente para mantener el calcio sérico. niveles. La deficiencia de vitamina D puede conducir a una menor densidad mineral ósea y un mayor riesgo de reducción de la densidad ósea (osteoporosis) o fractura ósea, porque la falta de vitamina D altera el metabolismo mineral en el cuerpo. Por tanto, la vitamina D también es fundamental para la remodelación ósea por su función como potente estimulador de la reabsorción.
VDR también regula la proliferación y diferenciación celular. La vitamina D también interactúa con el sistema inmunológico y los VDR se expresan en varios tipos de glóbulos blancos, incluidos los monocitos y las células T y B activadas. In vitro, la vitamina D aumenta la expresión del gen de la tirosina hidroxilasa en las células de la médula suprarrenal e influye en la síntesis de factores neurotróficos, óxido nítrico sintasa y glutatión.
funciones
¿Para qué se utiliza la vitamina D?
El calciferol actúa con un mecanismo de acción similar a las hormonas, como:
- Es sintetizado de forma autónoma por el organismo humano.
- Actúa sobre un órgano diana
- Tiene una estructura que se asemeja a las hormonas esteroides.
La vitamina D es esencial para la homeostasis del calcio y el fosfato y es crucial para el crecimiento y mantenimiento del esqueleto. La forma metabólicamente activa es el 1,25- (OH) 2-colecalciferol, que actúa favoreciendo:
- Absorción de calcio y fosfato en el intestino.
- Deposición de calcio de los huesos.
- Mantenimiento del trofismo del cartílago
- Reabsorción renal de calcio y fósforo en el túbulo contorneado proximal.
Vitamina D y calcio
El 1,25- (OH) 2-colecalciferol estimula la síntesis de CaBP (proteína portadora de calcio) en el órgano diana (enterocitos), interviniendo a nivel de la transcripción del ADN intestinal que codifica la proteína y la ARN polimerasa plasmática. El uso de actinomicina D e inhibidores de la transcripción de a-amanitina y ARN polimerasa, respectivamente, confirman esta acción. De esta forma se sintetiza nuevo ARN que favorece la síntesis de CaBP necesaria para favorecer la absorción de calcio. Ahora es seguro que en este proceso interviene el AMP cíclico, que aumenta en los tejidos por la acción de la vitamina D activa.
Fuentes de comida
¿Dónde se encuentra la vitamina D?
Los alimentos más ricos en vitamina D son: hígado, aceite de pescado, pescado marino (arenque, salmón, sardina) y yema de huevo; cantidades menores están presentes en los hongos.
Para más información: ¿Dónde está?Nota: casi toda la vitamina D se sintetiza en la piel; Por lo tanto, se recomienda una exposición adecuada al sol, especialmente para los ancianos.
Para más información: Vitamina D en los alimentosVitamina D: como tomarla
Los beneficios para la salud de la suplementación con vitamina D son inciertos. Una revisión de 2013 no encontró ningún efecto de la integración en las tasas de enfermedad, aparte de una disminución de XNUMX años en la mortalidad en los ancianos. Los suplementos de vitamina D no alteran los resultados de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o enfermedad cerebrovascular, cáncer, fracturas óseas u osteoartritis de rodilla. Los niveles bajos de vitamina D pueden ser el resultado de una enfermedad y no su causa.
Un informe del "Instituto de Medicina de los Estados Unidos" afirma: "Los resultados relacionados con el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y la hipertensión, la diabetes y el síndrome metabólico, las caídas, la eficacia inmunitaria y las enfermedades autoinmunes, las infecciones, el funcionamiento neuropsicológico y la preeclampsia no pueden relacionarse de forma fiable. ingesta de calcio o vitamina D y, a menudo, son conflictivas ".
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Absorción de vitamina D
El calciferol se absorbe en el intestino de la misma forma que los lípidos: luego pasa a formar parte de las micelas (que se forman por combinación de sales biliares con productos derivados de la hidrólisis de lípidos), se absorbe por difusión pasiva en los enterocitos y posteriormente se incorpora a la quilomicrones y transportados a través de los vasos linfáticos mesentéricos. A diferencia de otras vitaminas liposolubles, el calciferol no se almacena en el hígado. Sin embargo, la cantidad de calciferol de los alimentos es muy baja y la mayor parte de la vitamina D se sintetiza en la piel por la acción de la luz ultravioleta.
Necesitar
Requerimiento de vitamina D
En condiciones normales, la exposición a la luz solar es suficiente para satisfacer las necesidades corporales de calciferol. Sin embargo, especialmente por seguridad, se recomiendan los siguientes niveles de ingesta en su país:
- lactantes 10 ÷ 25 µg
- niños 1 ÷ 3 años 10 µg
- niños 4 ÷ 10 años 0 ÷ 10 µg
- niñas y niños 11 ÷ 17 años 0 ÷ 15 µg
- adulti 0 ÷ 10 µg
- ancianos 10 µg
- mujer embarazada 10 µg; enfermera 10 µg.
Nota:
- 1 UI = 0,025 µg de calciferol
- 1 µg de calciferol = 40 UI de vitamina D.
A continuación se muestran tablas de niveles recomendados en los Estados Unidos, Canadá, Australia, Nueva Zelanda y la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria.
Para más información: Vitamina D: RequisitoEstados Unidos | ||
edad | RDA (UI / morir) | mcg / morir |
Bebés 0-6 meses | 400* | 10 |
Bebés 6-12 meses | 400* | 10 |
1 70 años | 600 | 15 |
durante años 70 | 800 | 20 |
Embarazada y lactante | 600 | 15 |
edad | Dosis máxima tolerable (UI / día) | mcg / morir |
Bebés 0-6 meses | 1000 | 25 |
Bebés 6-12 meses | 1500 | 37,5 |
Niños 1-3 años | 2500 | 62,5 |
Niños 4-8 años | 3000 | 75 |
durante años 9 | 4000 | 100 |
Embarazada y lactante | 4000 | 100 |
Canadá | ||
edad | RDA (UI) | Dosis máxima tolerable (UI) |
Bebés 0-6 meses | 400* | 1000 |
Bebés 7-12 meses | 400* | 1500 |
Niños 1-3 años | 600 | 2500 |
Niños 4-8 años | 600 | 3000 |
niños y adultos de 9 a 70 años | 600 | 4000 |
durante años 70 | 800 | 4000 |
Embarazada y lactante | 600 | 4000 |
Australia y Nueva Zelanda | ||
edad | Ingesta adecuada (mcg) | Dosis máxima tolerable (mcg) |
Bebés 0-12 meses | 5* | 25 |
Niños 1-18 años | 5* | 80 |
Adultos de 19 a 50 años | 5* | 80 |
Adultos de 51 a 70 años | 10* | 80 |
Adultos mayores de 70 años | 15* | 80 |
Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria | ||
edad | Ingesta adecuada (mcg) | Dosis máxima tolerable (mcg) |
Bebés 0-12 meses | 10 | 25 |
Niños 1-10 años | 15 | 50 |
Niños 11-17 años | 15 | 100 |
adultos | 15 | 100 |
Embarazada y lactante | 15 | 100 |
* Ingesta adecuada, no se ha establecido RDA / RDI |
Escasez
Deficiencia de vitamina D: ¿cuándo preocuparse?
Para más información: Deficiencia de vitamina DUna deficiencia real de esta vitamina puede evaluarse con análisis de sangre y confirmarse por concentraciones bajas.
Una dieta carente de vitamina D en combinación con una exposición inadecuada al sol provoca osteomalacia en adultos y raquitismo en niños, que consiste en la rarefacción del tejido óseo. En el mundo occidental, estas condiciones son muy raras en la actualidad. Sin embargo, la deficiencia de vitamina D se ha convertido en un problema mundial para la población anciana y sigue siendo común en niños y adultos en países menos desarrollados. El bajo contenido de calcifediol (25-hidroxi-vitamina D) se debe principalmente a una mala exposición al sol. La deficiencia conduce a una mineralización ósea reducida y daño al esqueleto que conduce a las enfermedades antes mencionadas. Tener una deficiencia de vitamina D puede reducir la absorción intestinal de calcio a solo un 15%. Cuando no tiene deficiencia, un individuo generalmente absorbe entre el 60 y el 80% del calcio de la dieta.
Vitamina D y salud ósea
Vitamina D y raquitismo
El raquitismo, típico de la infancia, es una enfermedad que se caracteriza por un crecimiento reducido y huesos largos, blandos, débiles y deformados, que se doblan con el peso cuando los niños comienzan a caminar. Esta condición, caracterizada típicamente por la inclinación de los fémures hacia afuera, puede ser causada por una falta de calcio y / o fósforo, así como por una falta de vitamina D; hoy en día está muy extendido en la mayoría de países de bajos ingresos como África, Asia u Oriente Medio, o en personas con trastornos genéticos como la deficiencia de pseudovitamina D.
La deficiencia de vitamina D en la madre puede causar enfermedad ósea que se manifiesta antes del nacimiento y deterioro de la calidad esquelética después del nacimiento. El raquitismo nutricional es típico de países con luz solar intensa durante todo el año, como Nigeria, y también puede ocurrir sin deficiencia de vitamina D (por ejemplo, debido a la deficiencia de calcio y fósforo).
Aunque el raquitismo y la osteomalacia son ahora raros en el Reino Unido, se han producido brotes en algunas comunidades de inmigrantes en las que las mujeres con una exposición aparentemente adecuada a la luz del día vestían ropa particularmente opaca. La piel más oscura y la reducción de la exposición al sol no suelen producir raquitismo, a menos que la dieta se desvíe del patrón omnívoro occidental caracterizado por una ingesta elevada de carne, pescado y huevos. El principal factor de riesgo dietético del raquitismo incluye la eliminación de los alimentos de origen animal, como ocurre en la dieta vegana.
La deficiencia de vitamina D sigue siendo la principal causa de raquitismo entre los niños pequeños en la mayoría de los países porque la leche materna es pobre de vitamina D, y por qué los hábitos sociales y las condiciones climáticas pueden evitar una exposición adecuada al sol. En países soleados como Nigeria, Sudáfrica y Bangladesh, donde el raquitismo ocurre en niños pequeños y mayores, un nivel inadecuado de calcio, típico de las dietas a base de cereales con escasez de productos lácteos, es el principal responsable.
En el pasado, el raquitismo ha sido un importante problema de salud pública; en Denver, por ejemplo, donde los rayos ultravioleta son aproximadamente un 20% más fuertes que el nivel del mar en la misma latitud, casi dos tercios de 500 niños tenían raquitismo leve a fines de la década de 20. Un aumento en la proporción de proteínas animales y vegetales en la dieta estadounidense del siglo XX, junto con el aumento en el consumo de leche fortificada con vitamina D, coincidió con una disminución drástica en el número de casos de raquitismo. Además, en los Estados Unidos y Canadá, la leche fortificada con vitamina D, los suplementos vitamínicos para bebés y los suplementos vitamínicos han ayudado a erradicar la mayoría de los casos de raquitismo en niños con malabsorción de grasas específicas.
Vitamina D, osteoporosis y osteomalacia
La osteomalacia es una enfermedad de adultos que resulta de la deficiencia de vitamina D. Las características de esta enfermedad son el ablandamiento de los huesos, lo que lleva a flexión de la columna vertebral, arqueamiento de las piernas, debilidad de los músculos proximales, fragilidad de los huesos y un mayor riesgo de fracturas. La osteomalacia reduce la absorción de calcio y aumenta la desmineralización ósea, aumentando el riesgo de fracturas; generalmente aparece cuando los niveles de 25-hidroxivitamina D están por debajo de aproximadamente 10 ng / ml. Aunque es concebible que los efectos de la osteomalacia contribuyan al dolor musculoesquelético crónico, no existe evidencia convincente de que los niveles bajos de vitamina D sean responsables del dolor crónico o de que su complementación pueda aliviarlo.
Vitamina D y pigmentación de la piel.
Se ha demostrado que las personas de piel oscura que viven en climas templados tienen niveles bajos de vitamina D, probablemente debido a una menor eficiencia en su producción provocada por la abundante melanina en la piel, lo que dificultaría la síntesis de la misma.
Signos de deficiencia de vitamina D
Los primeros signos de deficiencia de calciferol son:
- reducción sérica de calcio y fósforo
- hiperparatiroidismo secundario y aumento de la fosfatasa alcalina sérica.
Los signos posteriores son:
- mineralización inadecuada del esqueleto (raquitismo en niños, osteomalacia en adultos)
- debilidad muscular
- dolor abdominal.
El raquitismo aparece en niños de entre 4 y 24 meses de edad y consiste básicamente en una mineralización inadecuada del hueso en crecimiento, lo que conduce a deformaciones esqueléticas.
En los primeros meses de vida, los síntomas afectan esencialmente al cráneo con:
- ablandamiento en las regiones occipital, temporal y parietal
- retraso en el cierre de la fontanela anterior (se vuelve patológico después del decimoquinto mes de vida)
- rosario raquítico (entre el sexto y el duodécimo mes) hipertrofia de las uniones condrocostales
- hipertrofia del cartílago (en niños mayores) con nudos, especialmente en muñecas y tobillos
- arqueamiento de los huesos largos de las extremidades inferiores y rodilla en valgo.
La osteomalacia se presenta en adultos con:
- debilidad muscular
- dolor en el tracto lumbar lumbar de la columna, cintura pélvica y muslos
- marcha insegura y fragilidad ósea, especialmente de la columna vertebral, los hombros, las costillas y la pelvis
- densidad ósea extremadamente baja y presencia de pseudofracturas, especialmente en la columna, el fémur y el húmero (detectable en rayos X)
- mayor riesgo de fracturas, especialmente en la pelvis y las muñecas.
Toxicidad
Toxicidad por vitamina D
Los casos de toxicidad por vitamina D son raros y están causados por la suplementación con altas dosis de vitamina D, no alimentos o exposición excesiva al sol. Aún no se ha establecido el umbral de toxicidad por vitamina D; sin embargo, según algunas investigaciones, el nivel máximo de ingesta tolerable (UL) sería de 4.000 UI / día para las edades de 9 a 71 años (100 μg / día); Sin embargo, otros conocimientos concluyen que, en adultos sanos, la ingesta prolongada de 1250 μg / día (50.000 25 UI) puede producir una toxicidad evidente después de varios meses y aumentar los niveles séricos de 150-hidroxivitamina D a XNUMX ng / ml y más. Aquellos con ciertas afecciones médicas, como el hiperparatiroidismo primario, son mucho más sensibles a la vitamina D y desarrollan hipercalcemia en respuesta a cualquier aumento de vitamina D, mientras que la hipercalcemia materna durante el embarazo puede aumentar la sensibilidad al retraso mental y los síndromes de deformidad.
Una revisión publicada en 2015 encontró que los efectos adversos solo se informaron a concentraciones séricas de 25 (OH) D por encima de 200 nmol / L.
Los casos publicados de toxicidad que involucran hipercalcemia en los que se conocen la dosis de vitamina D y los niveles de 25-hidroxi-vitamina D dan como resultado un consumo de ≥40.000 UI (1.000 μg) por día.
Las mujeres embarazadas o en período de lactancia deben consultar a su médico antes de tomar un suplemento de vitamina D. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha recomendado a los fabricantes de suplementos líquidos de vitamina D que incluyan un gotero marcado para 400 unidades internacionales (1 UI es el equivalente biológico de 25 ng colecalciferol / ergocalciferol). Además, para los productos destinados a bebés, la FDA recomienda que el gotero no contenga más de 400 UI. Para los bebés (desde el nacimiento hasta los 12 meses), el límite superior tolerable (cantidad máxima que se puede tolerar sin daño) se establece en 25 μg / día (1.000 UI). Mil microgramos al día en bebés producen toxicidad en un mes. Después de ser comisionado por el gobierno canadiense y estadounidense, el Instituto de Medicina (IOM) ha aumentado el límite superior tolerable (UL) a 2.500 UI por día para las edades de 1 a 3 años, 3.000 UI por día para las edades de 4 a 8 años y 4.000 UI por día para las edades de 9 a 71 años y XNUMX UI por día. UI por día para las edades de XNUMX a XNUMX (incluidas las mujeres embarazadas o en período de lactancia).
La concentración de calcitriol está autorregulada por un circuito de retroalimentación negativa y también está influenciada por la hormona paratiroidea, el factor de crecimiento de fibroblastos 23, las citocinas, el calcio y el fosfato.
Signos y síntomas de exceso de vitamina D.
La hipervitaminosis (exceso de vitamina D) provoca un aumento de la absorción intestinal y la resorción ósea de calcio, lo que da como resultado una hipercalcemia, fácilmente identificable debido al aumento de la micción y la sed.
Si no se trata, la hipercalcemia produce depósitos de calcio en exceso en los tejidos blandos y órganos como los riñones, el hígado y el corazón, lo que causa dolor y daño a los órganos. Esto se asocia con la disminución de la PTH sérica (cantidad de hormona paratiroidea presente en la sangre, ver: calcio y osteoporosis) y finalmente la pérdida de la homeostasis del calcio con la consecuente:
- anorexia, náuseas, vómitos y diarrea
- hipercalcemia e hipercalciuria
- nefrocalcinosis, cardiocalcinosis y calcificación de tejidos blandos.
Estos pueden ir seguidos de poliuria, polidipsia, debilidad, insomnio, nerviosismo, picazón y eventualmente insuficiencia renal. Además, pueden aparecer proteinuria, cálculos urinarios, azotemia y calcificación metastásica (especialmente en los riñones). Otros síntomas de toxicidad por vitamina D incluyen retraso mental en niños pequeños, crecimiento y formación anormal de huesos, diarrea, irritabilidad, pérdida de peso y depresión severa.
La toxicidad de la vitamina D se trata interrumpiendo la suplementación con vitamina D y limitando la ingesta de calcio. El daño renal puede ser irreversible. La exposición a la luz solar durante períodos prolongados normalmente no causa toxicidad por vitamina D. Las concentraciones de precursores de vitamina D producidos en la piel alcanzan un equilibrio y cualquier producción adicional se degrada.
La ingesta excesiva de calciferol en la dieta es extremadamente improbable, dada la cantidad reducida de vitamina D en los alimentos; así como no se conocen casos de hipervitaminosis por exposición excesiva al sol. Por otro lado, la intoxicación es posible después de la administración de calciferol con fines terapéuticos.
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